У большинства людей возбудители легочной инфекции, известные как респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) и метапневмовирус человека (hMPV), вызывают легкие симптомы, похожие на простуду. Но у младенцев и пожилых людей эти вирусы могут вызывать тяжелую пневмонию и даже смерть.
Однако вакцины против обоих вирусов было сложно разработать. Теперь ученые Scripps Research проанализировали структуру и стабильность критического белка RSV и hMPV, чтобы лучше разработать вакцины, нацеленные на него. Их исследование, опубликованное в Nature Communications 16 ноября 2024 года, указывает на вакцины против RSV, которые могут быть более эффективными, чем существующие, а также на вакцину против hMPV, для которой нет коммерчески доступных вариантов.
Создание комбинированной вакцины от этих вирусов может значительно сократить вирусные госпитализации как младенцев, так и пожилых людей. Это может облегчить общую нагрузку на здоровье во время сезона гриппа, когда также регистрируется большинство случаев RSV и hMPV».
Цзян Чжу, доктор философии, старший автор исследования, доцент кафедры интегративной структурной и вычислительной биологии в исследовательском центре Scripps
Ученые давно пытались создать вакцины, которые заставляют иммунную систему распознавать белки слияния (F), присутствующие на поверхности RSV, hMPV и родственных вирусов. Эти белки играют ключевую роль в том, чтобы вирусы могли заражать клетки человека. Однако белок F имеет тонкую структуру, которая быстро меняется от формы «до слияния» до формы «после слияния», когда вирусы сливаются с клетками. В идеале вакцина должна научить иммунную систему распознавать закрытый белок F до слияния, чтобы она могла остановить инфекцию.
«Проблема в том, что эта структура до слияния очень хрупкая и нестабильная», — говорит Чжу. «Если вы хоть немного измените окружающую среду, белок станет как трансформатор, который внезапно превратится из машины в робота».
Это означает, что ученые не могут просто использовать изолированный белок F до слияния в качестве вакцины — его структура изменится слишком быстро, чтобы иммунная система успела отреагировать. А вакцина, нацеленная на версию белка после слияния, не научит иммунную систему атаковать вирус до того, как он успеет заразить организм.
Чжу, имеющий образование в области биофизики и недавно разработавший новые вакцины против вирусов, включая ВИЧ, SARS-CoV-2 и гепатит С, подумал, что если он сможет понять точный механизм, по которому белок F до слияния был настолько нестабилен, особенно почему его так легко открыть, он сможет создать более стабильную форму и, в свою очередь, лучшую вакцину.
Чжу и его исследовательская группа сначала проанализировали белки F, используемые при разработке четырех существующих вакцин против RSV: коммерчески доступных Arexvy, mResvia и Abrysvo, а также экспериментальной вакцины, которая достигла фазы 3 испытаний. Они обнаружили, что некоторые из белков F до слияния оказались нестабильными и иногда превращались в открытую форму или, что еще менее желательно, в форму после слияния. Подробный структурный анализ выявил «кислотный участок», расположенный в центре структуры до слияния с тремя положительно заряженными молекулами, отталкивающимися друг от друга, готовыми открыть белок F RSV при малейшем возмущении, как подпружиненный трансформатор.
Чжу перепроектировал белок F вируса RSV, изменив пару молекул в его центре, превратив внешнюю отталкивающую силу в притягивающую. Затем его команда показала, что этот новый белок F был более стабильным в лабораторных условиях и успешно справлялся с вакцинацией мышей против вируса RSV.
«Это говорит о том, что мы могли бы применить аналогичный подход к другим вирусным белкам F», — говорит Чжу. «По крайней мере, мы можем искать подобные отталкивающие участки в их структуре, когда разрабатываем вакцины».
В белке F hMPV Чжу не нашел того же участка молекул-репеллентов; вместо этого он использовал сильную химическую связь как решение «грубой силы», чтобы удерживать белок вместе. И снова модифицированный белок оказался достаточно стабильным, чтобы оставаться нетронутым в качестве вакцины.
В будущих исследованиях Чжу планирует разработать экспериментальную вакцину с использованием платформы самоорганизующихся белковых наночастиц (SApNP), о которой он сообщил в своей недавней работе, для доставки белков F RSV и hMPV в организм человека. «Это будет наша комбинированная вакцина RSV/hMPV следующего поколения», — говорит Чжу.
Источник: www.news-medical.net
Источник
