Ученые открыли способ воздействия на неуловимые кольцевые фрагменты ДНК, которые обеспечивают выживаемость некоторых наиболее агрессивных видов рака, что открывает путь к будущим методам лечения. В трех новаторских статьях, опубликованных сегодня в журнале Nature, ученые из команды Cancer Grand Challenges eDyNAmiC и их международные коллеги из Института Фрэнсиса Крика и Университетского колледжа Лондона (UCL) проливают свет на уникальное поведение внехромосомной ДНК (вкДНК), небольших кольцевых структур ДНК, которые часто встречаются при некоторых из наиболее трудно поддающихся лечению видов рака.
В статьях впервые описывается, как целенаправленно воздействовать на раковые клетки, содержащие эту злокачественную ДНК. Это открытие может значительно облегчить лечение агрессивных видов рака, таких как глиобластома, трижды негативный рак молочной железы или мелкоклеточный рак легких, в будущем. Исследование показывает, насколько распространена экДНК среди типов рака, и объясняет, как она позволяет опухолям быстро изменять свой геном, чтобы противостоять лечению. В одной из статей исследователи определили препарат, который целенаправленно воздействует и убивает раковые клетки, содержащие вкДНК, при этом не затрагивая нормальные клетки. Команда eDyNAmiC финансируется через Cancer Grand Challenges исследовательскую инициативу, совместно основанную Cancer Research UK и Национальным институтом рака США и реализуемую международной командой, в которую входят ученые из Стэнфордского медицинского института, Института Фрэнсиса Крика и Университетского колледжа Лондона.
Новые статьи раскрывают больше информации о структуре экДНК и подчеркивают, как будущие противораковые препараты могут воздействовать на нее, чтобы остановить болезнь. Многие из самых агрессивных видов рака зависят от экДНК для выживания, и по мере того, как эти виды рака прогрессируют, экДНК повышает их устойчивость к лечению, оставляя пациентам мало вариантов. Нацелившись на экДНК, мы могли бы перерезать линию жизни этих безжалостных опухолей, превратив ужасный прогноз в излечимый». Доктор Дэвид Скотт, директор Cancer Grand Challenges, Cancer Research UK
Руководитель группы eDyNAmiC и профессор патологии в Стэнфордском медицинском университете доктор Пол Мишель сказал: «Мы думали, что понимаем структуру геномов раковых заболеваний, но на самом деле упускали что-то очень важное. Открытие внехромосомной ДНК, насколько она распространена на самом деле и что она на самом деле делает, открывает новый уровень сложности в эволюции рака. Она не только способствует быстрым генетическим изменениям, но и подчеркивает хитрые стратегии, которые используют раковые клетки, чтобы уклоняться от лечения, подавлять иммунную систему и выживать. Понимание экДНК имеет решающее значение для разработки инновационных методов лечения, которые могут перехитрить этих неумолимых противников. Мы надеемся, что эти открытия принесут пользу пациентам с самыми агрессивными формами рака. Наша ДНК обычно хранится в структурах, называемых хромосомами, которые есть почти в каждой клетке тела. Они гарантируют, что при делении клеток их ДНК точно копируется в новые клетки. Однако экДНК существует вне хромосом в крошечных кружках мошеннического генетического материала. Эти беглые частицы несут важные гены, вызывающие рак, и не следуют тем же правилам, что и хромосомная ДНК, что позволяет раковым клеткам быстро адаптироваться, избегать лечения и бесконтрольно расти. Присутствие вкДНК редко встречается в нормальных клетках человека, а когда оно появляется, то часто связано с определенными заболеваниями или аномальными клеточными процессами».
Лаборатория доктора Мишеля в Стэнфорде впервые обнаружила важную роль, которую экДНК играет в эволюции и устойчивости к лечению агрессивных видов рака в знаменательной статье, опубликованной в 2014 году. В 2022 году инициатива Cancer Grand Challenges (CGC) выделила 20 млн фунтов стерлингов доктору Мишелю и команде признанных на международном уровне экспертов, включая соруководителей статей доктора Говарда Чанга и доктора Мариам Джамал-Ханджани, для дальнейшего углубления наших знаний об экДНК. Опубликованные сегодня статьи представляют собой некоторые из важнейших открытий, сделанных командой CGC eDyNAmiC, в которую входят ученые из 13 научно-исследовательских институтов по всему миру.
Ученые сделали выводы, что ecDNA играет уникальную и хаотичную роль в раке. В отличие от структурированной репликации нормальной ДНК, ecDNA реплицируется быстро и непредсказуемо, кардинально меняя свой генетический состав всего за несколько поколений. Этот хаос приносит пользу опухоли, позволяя ей быстро расти, агрессивно распространяться и вырабатывать устойчивость к лечению. Открытая структура экДНК обеспечивает легкий доступ к клеточным механизмам, которые отвечают за превращение генов в белки, выполняющие функции в клетке. Это усиливает активность генов, способствующих развитию рака, в опухоли.
Некоторые экДНК могут передаваться новым клеткам вместе, нарушая обычные правила генетического наследования и позволяя клеткам наследовать несколько преимуществ одновременно. В других случаях экДНК распределяются неравномерно во время деления клеток, создавая больше вариаций. Вместе эти процессы помогают раковым клеткам адаптироваться и расти быстрее, чем нормальные клетки.
Исследователи определили, что вкДНК может содержать «альтруистичные онкогены», которые существуют только для того, чтобы стимулировать активность других генов рака.
В целом, гибкость вкДНК и быстрые структурные изменения делают ее мощным инструментом для адаптации и выживания раковых клеток в сложных условиях. Электронная книга «IPSC человека: полное руководство по передовым моделям и приложениям in vitro» Узнайте, как клетки, полученные из iPSC человека, способствуют исследованиям и разработке лекарственных препаратов, в этом бесплатном руководстве от Axol Bioscience.
У пациентов с раковыми заболеваниями, содержащими вкДНК, как правило, наблюдаются худшие результаты, а количество вкДНК имеет тенденцию увеличиваться во время лечения, что позволяет предположить, что вкДНК может играть роль в резистентности к лечению. Используя данные проекта Genomics England 100 000 Genomes Project, размещенного в Национальной библиотеке геномных исследований, были проанализированы данные о последовательности генома почти 15 000 пациентов с раком по 39 типам опухолей. Исследователи из Института Фрэнсиса Крика и eDyNAmiC обнаружили, насколько важна экДНК при раке: почти 17,1% образцов опухолей из этого набора данных содержали вкДНК, причем особенно высокие показатели наблюдались при раке молочной железы.
Большинство случаев рака в этом наборе данных были на ранней стадии, что позволяет предположить, что фактическая распространенность вкДНК может быть еще выше, поскольку она имеет тенденцию чаще появляться на поздних стадиях рака. Определенные мутационные сигнатуры, обнаруженные в ДНК опухоли, например, связанные с курением табака, положительно коррелировали с наличием вкДНК. Они обнаружили, что экДНК не просто несут гены, способствующие развитию рака; они также содержат гены, которые помогают раковым клеткам ускользать от иммунной системы. Это имеет значительные последствия для того, насколько хорошо пациенты с высоким уровнем экДНК будут реагировать на иммунотерапию.
Исследователь eDyNAmiC в Институте Фрэнсиса Крика, доктор Крис Бейли, сказал: «Эта работа показала, насколько распространены экДНК при раке и как их присутствие часто связано с более низкой выживаемостью пациентов. Мы обнаружили, что, помимо стимулирования роста рака, многие экДНК несут гены, которые могут подавлять иммунную систему, возможно, помогая опухолям избегать обнаружения иммунной системой. Эта работа прокладывает путь для будущих исследований, направленных на ограничение репликации экДНК, с надеждой на улучшение результатов для онкологических больных». Эта работа выполнена в Лаборатории эволюции рака и нестабильности генома под руководством профессора Чарльза Свентона в Институте Фрэнсиса Крика в сотрудничестве с командой eDyNAmiC.
Уникальная биология экДНК обеспечивает значительные преимущества для опухолей, в которых они обитают. Исследователи идентифицировали препарат (BBI-2779, разработанный биотехнологической компанией Boundless Bio), который специально нацелен и убивает раковые клетки, содержащие экДНК, при этом щадя нормальные клетки. В испытаниях на мышах BBI-2779 эффективно снижал рост опухоли и предотвращал резистентность к другому противораковому препарату, который использовался в исследовании. Действие BBI-2779 основано на воздействии на белок CHK1, который играет защитную роль, когда экДНК копирует свою ДНК. Две молекулярные машины работают по экДНК одна копирует ее, а другая считывает, чтобы создавать белки но, как два поезда, идущие по одному пути, они должны поочередно двигаться или рисковать столкновением. В раковых клетках с экДНК этот деликатный процесс постоянно подвергается риску серьезного повреждения ДНК. Чтобы предотвратить это, клетки в значительной степени полагаются на CHK1, но когда CHK1 ингибируется BBI-2779, они не могут восстанавливать повреждения ДНК, что приводит к их гибели. Ингибиторы CHK1 уже некоторое время находятся в стадии клинической разработки из-за их способности влиять на рост клеток, но разработка BBI-2779 особенно многообещающая. Он более мощный и высокоселективный и может принести пользу пациентам с экДНК, предлагая более четкий способ выявления пациентов, которые могут лучше всего отреагировать. Это достижение может проложить путь к более целенаправленным вариантам лечения агрессивных видов рака. Основываясь на своей работе, команда исследует, как экДНК отключает иммунную систему, и изучает способы ее реактивации. Они также раскрывают другие сложные механизмы, связанные с экДНК, надеясь, что на них можно будет воздействовать новыми методами лечения. Boundless Bio продолжает это исследование, чтобы определить, окажет ли BBI-2779 такой же эффект на пациентов-людей.
Источник: www.news-medical.net
Источник
