Иногда с женскими кровяными клетками по мере старения происходит странное явление: они теряют одну копию своих Х-хромосом. Этот процесс, называемый мозаичной потерей Х (mLOX), заставляет клетки крови аномально делиться и может способствовать возникновению таких заболеваний, как рак. Теперь в исследовании, опубликованном в Nature, международная группа ученых выявила частоту mlOX в популяции, а также экологические и генетические факторы, связанные с этим процессом.
«Эта работа действительно важна, поскольку Х-хромосому в прошлом в значительной степени исключали из генетических исследований», — сказала Эми Робертс, молекулярный эпидемиолог из Королевского колледжа Лондона, которая не принимала участия в исследовании. «Очень здорово видеть такое масштабное исследование такого масштаба».
В раннем женском развитии одна из двух X-хромосом транскрипционно подавляется посредством инактивации X. Это гарантирует, что самки производят такое же количество генных продуктов X-хромосомы, что и самцы XY. Однако, mlOX является пагубным процессом. Хотя ученые знают, что mlOX в основном происходит в более позднем возрасте, было неясно, насколько распространено это явление.
Чтобы изучить частоту возникновения млоксадемии, Митчелл Макиела, генетический эпидемиолог из Национального института онкологии, и его команда проанализировали данные генотипирования примерно 900 000 участников, родившихся с двумя хромосомами XX, полученные из восьми биобанков в разных регионах, включая Великобританию, Эстонию и Японию.
Когда они проанализировали аллельные дисбалансы и вариации числа копий в Х-хромосоме, они обнаружили, что у 12 процентов женщин в ходе исследования были обнаружены определяемые уровни млокс. «Мы не осознавали, насколько это распространено», — сказал Макиела.
Более 35 процентов людей старше 80 лет испытали млокс по сравнению с примерно тремя процентами людей моложе 40 лет. Исследователи обнаружили, что во всех возрастах доля клеток крови человека, которые показали млокс, была небольшой: около двух процентов. Однако у подгруппы людей млокс проявился в пяти процентах их клеток, что исследователи связали с более высоким уровнем курения.
Команда также изучала, был ли связан с повышением риска определенных медицинских состояний mlOX. Они обнаружили, что это явление было связано с генами, связанными с предрасположенностью к раку, включая ген TP53 , который кодирует белок-супрессор опухолей p53. Они также связали более высокие показатели mlOX с более высоким риском некоторых видов рака крови. В недавнем препринте группа Макиелы также обнаружила связь между частотой mlOX и риском развития сердечного заболевания мерцательной аритмии . 2
Они также хотели определить генетические и клеточные факторы, связанные с млокс, которые могут быть движущей силой этого процесса. Когда Макиела и его команда более внимательно изучили данные, они выявили 56 генетических вариантов, связанных с млокс, многие из которых встречались в генах, участвующих в развитии рака, иммунитета и сегрегации хромосом. Один редкий вариант в гене FBXO10 , который является сокращением от кодирования белка F-box 10, увеличил риск приобретения млокс в два раза. Белок, кодируемый этим геном, регулирует уровни антиапоптотической молекулы, но исследователи до сих пор не знают, как он влияет на развитие млокс.
«Это генетические возрастные признаки, встречающиеся в огромном количестве и в таких масштабах, которые мы не могли оценить ранее», — сказал Тару Тукиайнен , генетик из Хельсинкского университета и соавтор исследования.
Мужчины также испытывают потерю хромосомы Y, поэтому исследователям было интересно, чем отличаются эти два явления. Хотя исследователи выявили некоторое совпадение в генетических вариантах, особенно тех, которые связаны с генами, важными для восприимчивости к раку и признаков клеток крови, каждый процесс показал уникальный набор генов. Например, варианты в генах, связанных с иммунитетом, были больше связаны с млокс, чем с потерей хромосомы Y, что указывает на то, что потеря хромосом X и Y, вероятно, происходит через независимые механизмы.
Результаты исследования показывают, что генетические варианты могут помочь предсказать млокс у женщин и оценить их восприимчивость к раку. Но сначала, сказал Макиела, им нужно провести лонгитюдные исследования. «Это был всего лишь моментальный снимок во времени», — отметил он. «Мы на самом деле не так много знаем о траектории того, как возникли эти события».
Робертс сказала, что в отношении Х-хромосомы есть много интересной биологии, которую можно раскрыть. Например, она хотела бы увидеть больше исследований, изучающих связь между инактивацией Х во время развития и патологической потерей Х, которая происходит позже в жизни. Настоящее исследование также подтверждает предыдущие исследования, которые предполагают, что хромосома, потерянная через млокс, является той, которая подверглась инактивации Х ранее в жизни.
Источник: www.the-scientist.com
Источник
