Опухолевые клетки, циркулирующие в крови, являются «зародышевыми клетками» метастазов рака молочной железы. Они очень редки и до сих пор не могли размножаться в чашке Петри, что затрудняло исследования резистентности к терапии. Команда из Немецкого центра исследований рака (DKFZ), Института стволовых клеток Гейдельберга HI-STEM и NCT Гейдельберга впервые преуспела в культивировании стабильных опухолевых органоидов непосредственно из образцов крови пациентов с раком молочной железы. Используя эти мини-опухоли, исследователи смогли расшифровать молекулярный сигнальный путь, который обеспечивает выживание раковых клеток и резистентность к терапии. Благодаря этим знаниям команда смогла разработать подход для специфического устранения этих опухолевых клеток в лабораторных экспериментах.
Метастазы — это опасные ответвления опухолей, которые распространяются на жизненно важные органы, такие как печень, легкие или мозг, и обычно их трудно лечить. Несмотря на то, что прогноз для пациентов с раком груди значительно улучшился за последние десятилетия, метастатический рак груди по-прежнему представляет собой серьезную проблему, поскольку метастазы часто лишь временно реагируют на лечение.
Метастазы рака молочной железы инициируются раковыми клетками, которые отделяются от первичной опухоли и мигрируют в другие органы через кровоток. Эти циркулирующие раковые клетки (ЦОК) чрезвычайно редки и скрываются среди миллиардов клеток крови. Андреас Трампп, руководитель исследовательского подразделения DKFZ и директор HI-STEM, уже несколько лет назад продемонстрировал, что лишь немногие из циркулирующих опухолевых клеток способны образовывать новые метастазы в другом органе. Эти в основном устойчивые к терапии «зародышевые клетки» метастазов очень редки, их трудно изолировать, и до сих пор их нельзя было размножить в лабораторных условиях. «Это затрудняет разработку новых целевых методов лечения, которые напрямую воздействуют на клетки, инициирующие метастазы. Однако, если мы поймем, как эти клетки переживают первоначальную терапию и что движет их устойчивостью, мы могли бы взяться за образование метастазов рака молочной железы на корню и, возможно, однажды даже предотвратить их», — объясняет первый автор статьи Роберто Вюрт из лаборатории Трамппа.
Команда Андреаса Трамппа впервые преуспела в размножении ЦОК из образцов крови пациентов с раком груди и выращивании их в качестве стабильных опухолевых органоидов в чашке Петри. До сих пор для этого всегда требовался обходной путь, а именно сложное и длительное размножение ЦОК у иммунодефицитных мышей. Чтобы понять, как опухолевые клетки становятся устойчивыми к терапии, исследователям нужен опухолевый материал из разных временных точек в ходе заболевания. В отличие от хирургического взятия образцов тканей (биопсии), образцы крови просты и могут быть взяты несколько раз.
Трехмерные и специфичные для пациента мини-опухоли можно культивировать из образцов крови несколько раз в течение болезни, и они идеально подходят для исследования молекулярных механизмов, которые позволяют опухолям выживать, несмотря на терапию. Доклинические испытания эффективности уже имеющихся противораковых препаратов также можно проводить быстро и в больших масштабах на органоидах в чашке для культивирования.
В клиническом регистрационном исследовании CATCH (ClinicalTrials.gov ID: NCT05652569) в NCT Heidelberg анализируется генетическое разнообразие клеток рака молочной железы пациентов. Благодаря успешному выращиванию органоидов междисциплинарная исследовательская группа Трамппа в тесном сотрудничестве с экспертами исследования CATCH смогла определить ключевой сигнальный путь, который обеспечивает рост и выживание ЦОК рака молочной железы в крови. Белок NRG1 (нейрегулин 1) действует как жизненно важное «топливо». Он связывается с рецептором HER3 на раковых клетках и вместе с рецептором HER2 активирует сигнальные пути, которые обеспечивают рост и выживание клеток. Что также интересно, так это то, что даже если это топливо заканчивается или рецепторы блокируются лекарствами, клетки находят новые трюки. Альтернативный сигнальный путь, контролируемый FGFR1 (рецептор фактора роста фибробластов 1), вступает в действие и обеспечивает рост и выживание.
«С помощью таких «обходов» опухоли реагируют на внешние воздействия, например, на таргетную терапию против HER2. Это важнейший механизм в развитии резистентности к терапии», — поясняет Роберто Вюрт. Но выходы есть: исследователи с помощью органоидов показали, что комбинированная блокада обоих сигнальных путей (NRG1-HER2/3 и FGFR) может эффективно остановить пролиферацию опухолевых клеток и вызвать их гибель.
Источник: www.news-medical.net
Источник
