В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Neuron , исследователи из Кембриджского университета и Ньюкаслского университета (Великобритания) изучили связь между аутофагией, старением и нейродегенерацией. Исследование изучало, как эти процессы влияют на прогрессирование болезней Альцгеймера и Паркинсона, болезни Хантингтона и других состояний, предоставляя информацию для потенциальных терапевтических стратегий, нацеленных на пути, связанные с аутофагией.
Старение подразумевает постепенное функциональное снижение в различных биологических системах, включая нарушение клеточных механизмов, таких как аутофагия. Аутофагия отвечает за деградацию и удаление поврежденных белков и органелл из клеток. Она обеспечивает клеточный гомеостаз и предотвращает накопление токсичных компонентов, что жизненно важно для здоровья нейронов, учитывая неспособность нейронов делиться.
С возрастом эффективность аутофагии снижается из-за молекулярных изменений, таких как изменение сигнальных путей, снижение экспрессии белков и нарушение лизосомальной функции. Эти изменения взаимодействуют с другими системами протеостаза, такими как путь убиквитин-протеасома, усиливая уязвимость к нейродегенеративным заболеваниям. Эти изменения характеризуются агрегацией белков и дисфункцией митохондрий, что повышает уязвимость к нейродегенеративным заболеваниям.
Однако, хотя старение известно как основной фактор риска, молекулярные основы, связывающие нарушение аутофагии с нейродегенерацией, остаются неясными. Исследования показали, что восстановление аутофагии может облегчить нейродегенеративные симптомы, связанные со старением, но терапевтическое применение требует более глубокого понимания того, как изменения аутофагии способствуют возникновению и прогрессированию заболевания.
Обратная связь усугубляет повреждение: нарушение аутофагии создает обратную связь, в которой агрегация белков еще больше подавляет аутофагию, ускоряя нейродегенерацию при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
В настоящем исследовании ученые всесторонне рассмотрели процесс аутофагии и его регуляцию в контексте старения и нейродегенерации. Используя передовые молекулярные биологические и генетические инструменты, они проанализировали основные пути, связанные с аутофагией, в нейрональных и глиальных клетках .
Исследование также изучило ключевые сигнальные сети, включая механистические мишени комплекса рапамицина 1 (mTORC1) и аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK), которые регулируют инициацию и прогрессирование аутофагии, и исследовало лизосомальную активность, которая является конечной стадией аутофагии. Возрастные изменения в этих путях также оценивались с помощью клеточных и животных моделей.
Кроме того, было проанализировано взаимодействие между аутофагией и другими системами протеостаза, что показало, как нарушения в аутофагии усиливают агрегацию белков через петли обратной связи. Избирательные процессы, связанные с аутофагией, такие как митофагия, были изучены для оценки влияния поврежденного митохондриального клиренса на стареющие нейроны.
Также были изучены роли ключевых белков, таких как микротрубочковый-ассоциированный белок 1 легкой цепи 3 (LC3), беклин 1 и p62 в инициации аутофагии и распознавании субстрата. Кроме того, были изучены генетические мутации в белках, связанных с нейродегенеративными заболеваниями, таких как тау, альфа-синуклеин и хантингтин, для понимания их влияния на аутофагию.
Исследователи также провели клеточные эксперименты для изучения потока аутофагии с использованием анализов на основе флуоресценции, маркеров формирования аутофагосом и измерений лизосомальной активности. Кроме того, животные модели нейродегенеративных заболеваний использовались для понимания патологических последствий нарушения аутофагии in vivo.
Исследование подчеркнуло роль глиальной аутофагии, особенно в микроглии, показав, как ее нарушение усиливает нейровоспаление и нейрональный стресс. Потенциальные терапевтические подходы также были изучены путем анализа эффектов генетической или фармакологической модуляции аутофагии.
Ключевая роль глиальных клеток: нарушение глиальной аутофагии, особенно в микроглии, усиливает нейровоспаление и вносит значительный вклад в нейрональный стресс и дегенерацию.
Исследование показало, что различные изменения, связанные со старением, значительно ухудшают аутофагию и способствуют прогрессированию нейродегенеративных заболеваний. Важным открытием стало то, что дисфункция аутофагии приводит к накоплению токсичных белков и поврежденных органелл, что усугубляет клеточный стресс и воспаление.
Источник: www.news-medical.net
Источник
